La amiodarona 69

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La amiodarona para la Fibrilación Auricular Esta característica Diario comienza con una viñeta caso de que incluye una recomendación terapéutica. Una discusión del problema clínico y el mecanismo de beneficio de esta forma de terapia sigue. Los principales estudios clínicos, el uso clínico de esta terapia, y los efectos adversos potenciales son revisados. directrices oficiales pertinentes, si es que existen, son presentados. El artículo concluye con recomendaciones clínicas del autor. Un hombre de 73 años de edad con enfermedad estable de las arterias coronarias, la hipertensión y la insuficiencia renal crónica se presenta con fibrilación auricular recurrente de 80 a 90 latidos por minuto. Sus síntomas incluyen dificultad para respirar y fatiga. Ha tenido fibrilación auricular dos veces en el último año; con cada episodio, la cardioversión eléctrica como resultado una mejora notable en sus síntomas. Su ecocardiograma muestra hipertrofia ventricular izquierda simétrica con evidencia de disfunción diastólica. Sus medicamentos incluyen warfarina y metoprolol (25 mg dos veces al día). Él se refiere a un cardiólogo, que recomienda el control del ritmo con amiodarona oral. El problema clínico La fibrilación auricular es la arritmia cardiaca más frecuente en la práctica clínica. En la actualidad afecta a más de 2 millones de estadounidenses, con un incremento cercano a 10 millones para el año 2050. 1 La fibrilación auricular puede ocurrir en una paroxística, patrón de auto-remisión o puede persistir a menos que se lleva a cabo la cardioversión. Es rara vez, o nunca, un evento de una sola vez, pero se puede esperar que se repita de forma impredecible. Los síntomas, que incluyen palpitaciones, disnea, fatiga y dolor en el pecho, están presentes en el 85% de los pacientes al inicio de la arritmia, pero a menudo se disipan con la terapia de ritmo cardíaco o de control del ritmo. 2 La morbilidad y mortalidad asociada con este trastorno se refieren a estos síntomas, así como a hemodinámica y complicaciones tromboembólicas. Estrategias para mantener el ritmo sinusal no se han demostrado reducir la mortalidad total o el riesgo de accidente cerebrovascular, pero se ha demostrado que mejorar la capacidad funcional y calidad de vida. 3-5 El fracaso para reducir la mortalidad asociada con las estrategias de control del ritmo es en parte debido a la toxicidad de las terapias usadas para mantener el ritmo sinusal. 6 Fisiopatología y Efecto de la terapia El mecanismo real de la fibrilación auricular es, probablemente, una fuente focal de disparo automático, una serie de pequeños circuitos de reentrada, o una combinación de los dos. 7 La fibrilación auricular es provocada por despolarizaciones auriculares prematuras, que surgen con frecuencia a partir de tejido muscular en las venas pulmonares u otras estructuras en la izquierda o, menos comúnmente, aurícula derecha. 8 Los factores clínicos tales como la hipertensión, envejecimiento, y la insuficiencia cardíaca congestiva, así como la fibrilación auricular recurrente en sí, dan lugar a cambios estructurales en las aurículas, incluyendo dilatación y fibrosis. 9 Este tipo de remodelación mecánica promueve el desarrollo y perpetuación de la fibrilación auricular. Continúa la cocción eléctrica rápida en las aurículas también da lugar a la pérdida del acortamiento adaptativo normal de los períodos refractarios de miocitos auriculares y de las venas pulmonares en respuesta a la aceleración del ritmo cardíaco, un proceso llamado remodelación eléctrica. 10 Las consecuencias hemodinámicas de la fibrilación auricular resultado principalmente de la pérdida de sincronía auriculoventricular, sino también de la rapidez y la irregularidad de la respuesta ventricular. 9 Los pacientes con síndromes clínicos que impiden el cumplimiento diastólica (hipertrofia ventricular izquierda, por ejemplo) son más propensos a tener síntomas de deterioro y funcional, con la pérdida de la contribución auricular al llenado ventricular; Estos pacientes también son, por tanto, más probabilidades de beneficiarse de la restauración del ritmo sinusal. El mecanismo exacto a través del cual los fármacos antiarrítmicos como la amiodarona suprimen la fibrilación auricular sigue siendo desconocido. 11 La amiodarona (con su metabolito activo, desethylamiodarone) bloquea los canales de sodio, potasio, y calcio. También es un alfa-bloqueante no competitivo relativamente potente y beta-bloqueante pero no tiene efecto inotrópico negativo clínicamente significativa. 9,11 A frecuencias cardíacas rápidas, se incrementa el bloqueo del canal de sodio. 12 Las consecuencias de estos efectos bloqueantes de los canales se pueden demostrar electrofisiológica. Lo más importante, el bloqueo del canal de potasio ralentiza la repolarización, causando un aumento en la duración del potencial de acción y en la refractariedad del tejido cardiaco; esto tiene el efecto de prolongar el intervalo QT (Figura 1 Figura 1 Acción electrofisiológico de la amiodarona.). La amiodarona es también muy eficaces para prevenir el remodelado eléctrico auricular inducido experimentalmente. 13 La evidencia clínica La amiodarona consistentemente ha demostrado ser superior a otros medicamentos antiarrítmicos para el mantenimiento del ritmo sinusal. 14-16 El ensayo canadiense de la fibrilación auricular asignó al azar a 403 pacientes con paroxística o persistente fibrilación auricular al tratamiento con amiodarona o sotalol o propafenona con. 14 Durante un período de seguimiento medio de 468 ± 150 días recurrencia de la fibrilación auricular se documentó en el 63% de los pacientes que toman propafenona o sotalol, en comparación con el 35% de los que recibieron amiodarona. El sotalol amiodarona fibrilación auricular ensayo de eficacia se comparó la eficacia de sotalol, amiodarona y placebo en 665 pacientes con fibrilación auricular persistente. 15 La recurrencia de la fibrilación auricular después de 1 año fue documentado en el 35% de los pacientes que toman amiodarona, el 60% de los que tomaron el sotalol, y el 82% de los que tomaron el placebo. uso clínico La amiodarona es aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos para el tratamiento de las arritmias ventriculares letales, pero no para el tratamiento de la fibrilación auricular. Sin embargo, es ampliamente prescrito para esta indicación. 17,18 El uso seguro y eficaz de la amiodarona requiere un firme entendimiento de su farmacocinética inusuales, así como el potencial de interacciones farmacológicas y los eventos adversos. La amiodarona es un compuesto altamente lipofílico con un gran volumen de distribución (66 litros por kilogramo de peso corporal). Esta propiedad da lugar a un retraso en la aparición de la acción (un intervalo de 2 a 3 días) y una vida media de eliminación prolongada (hasta 6 meses). 19 Como resultado, hay un retraso sustancial entre la iniciación, modificación o interrupción del tratamiento con amiodarona y un cambio en la actividad del fármaco. La amiodarona es metabolizado a desethylamiodarone en el hígado, y su uso debe evitarse en pacientes con enfermedad hepática avanzada. No hay metabolismo renal clínicamente significativa de la amiodarona, y la dosis no se ve afectada por la disfunción renal o diálisis. La amiodarona atraviesa la placenta en mujeres embarazadas y se excreta en cantidades variables en la leche materna. Por lo tanto, 20 Su uso debe evitarse en las mujeres que están embarazadas o dando el pecho. La amiodarona es una excelente elección para su uso en pacientes con cardiopatía estructural o insuficiencia cardíaca congestiva. 9,21 Se reserva generalmente como una alternativa a otros agentes para los pacientes sin cardiopatía subyacente, dada su gran cantidad de efectos secundarios. 9 Muchos médicos dudan en utilizar la amiodarona en pacientes jóvenes, debido a la preocupación sobre los efectos secundarios relacionados con el uso a largo plazo. Las contraindicaciones para el uso de amiodarona incluyen severa disfunción del nodo sinusal y la conducción de la enfermedad avanzada (excepto en pacientes con un marcapasos artificial que funcione). El fármaco también debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad pulmonar grave (que puede interferir con la detección de efectos adversos). Antes de elegir la amiodarona para el tratamiento de la fibrilación auricular, los médicos deben considerar otras opciones. Tasa de control sola (es decir, el uso de agentes para mantener una tasa de respuesta ventricular lenta en la fibrilación auricular) es a menudo tan eficaz como el control del ritmo en la gestión de los síntomas de esta arritmia, y se ha demostrado que es al menos tan eficaz como el control del ritmo con respecto al resultado a largo plazo. 3 Por lo tanto, un ensayo de control de la tasa se debe considerar siempre. Otros fármacos antiarrítmicos, tales como el sotalol y propafenona, también deben ser considerados, con el reconocimiento de que el balance de riesgos y beneficios de estos agentes en comparación con amiodarona depende de la relación clínica. 9 Por último, los procedimientos invasivos, como el aislamiento de las venas pulmonares, tienen un papel creciente en el manejo de este trastorno, 22 aunque en la mayoría de los casos, estos enfoques se han utilizado sólo después del fracaso de otros tratamientos. Antes de iniciar el tratamiento con amiodarona, es crítico establecer anticoagulación terapéutica, ya que existe la posibilidad de conversión a ritmo sinusal (con el consiguiente riesgo de tromboembolia) en cualquier momento durante la fase de carga del fármaco. El criterio recomendado para la anticoagulación es un cociente internacional normalizado (INR) de 2,0 a 3,0 durante 3 semanas consecutivas o un ecocardiograma transesofágico que demuestra la ausencia de trombos en la aurícula izquierda. terapia con amiodarona se inicia con una dosis de carga de aproximadamente 10 g en los primeros 1 a 2 semanas. Esta dosis de carga se puede administrar en dosis divididas - por ejemplo, 400 mg administrados por vía oral dos veces al día durante 2 semanas, seguido de 400 mg por vía oral cada día durante las próximas 2 semanas. La reducción de la dosis individual y la administración de tres veces al día puede reducir la intolerancia gastrointestinal asociada a veces con la carga de la amiodarona. Un período de carga más prolongado con una dosis diaria más baja puede ser utilizado cuando la disfunción sinus - o atrioventricular-nodo es una preocupación. Es relativamente seguro para iniciar el tratamiento con amiodarona en el ámbito ambulatorio. 23 de monitorización electrocardiográfica (con electrocardiograma de 12 derivaciones o un registrador de eventos) se debe realizar al menos una vez durante el periodo de carga para evaluar al paciente para la prolongación excesiva del intervalo QT (550 ms) o bradicardia. La prolongación del intervalo QT es común y generalmente responde a la reducción de la dosis. 15 Teniendo en cuenta el retraso en el inicio de la acción antiarrítmica con amiodarona, es común para la fibrilación auricular a persistir o reaparecer durante la fase de carga de la administración del fármaco; sin embargo, esto no predice tasas de ritmo sinusal 1 mes. 24 Aproximadamente el 30% de los pacientes tienen una reversión a ritmo sinusal durante esta fase de carga, y el resto puede someterse a la cardioversión eléctrica, que tiene una alta tasa de éxito. 15,23 Una vez se ha completado la fase de carga, la dosis de mantenimiento de la amiodarona para la fibrilación auricular es de 200 mg al día. No se recomienda la monitorización de los niveles de amiodarona o desethylamiodarone, dada la falta de correlación entre los niveles de fármaco y la eficacia o eventos adversos. 12 Sin embargo, el seguimiento con el uso de varias pruebas de laboratorio para pruebas de efectos adversos es recomendable. La amiodarona interfiere con el metabolismo hepático de muchos medicamentos, la más común de las cuales son la digoxina y la warfarina. En general, la digoxina debe interrumpirse si es posible, o al menos la dosis reducida en un 50%. El INR debe vigilarse estrechamente durante la carga amiodarona y la terapia de mantenimiento. Por lo general, es necesario reducir la dosis de warfarina por 25 a 50% cuando el fármaco se administra conjuntamente con amiodarona. El costo de la amiodarona es típicamente alrededor de $ 1.25 por tableta en los Estados Unidos. Además, las pruebas de detección iniciales realizadas antes de comenzar el tratamiento (radiografía de tórax y pruebas de pulmonar, tiroides, y la función hepática) cuestan alrededor de $ 250, con un gasto semejante al año para detectar efectos adversos. Efectos adversos La amiodarona se asocia con ambos eventos adversos cardiovasculares y no cardiovasculares (Tabla 1 Tabla 1 Efectos adversos de la amiodarona oral.). Los efectos secundarios resultantes de la interrupción del tratamiento ocurren en 13 a 18% de los pacientes después de 1 año. 12,15 El efecto secundario más frecuente es cardiovasculares bradicardia, que a menudo está relacionada con la dosis, se produce con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada que en los pacientes más jóvenes, y con frecuencia se puede mitigar mediante reducción de la dosis. 24,25 La prolongación del intervalo QT se ve en la mayoría de los pacientes, pero se asocia con una incidencia muy baja de torsades de pointes (0,5%) en comparación con otros fármacos que prolongan el intervalo QT (por ejemplo, sotalol y dofetilida). 17 La evidencia clínica de hipotiroidismo se produce hasta en el 20% de los pacientes que toman amiodarona. Se desarrolla más frecuentemente en pacientes con enfermedad tiroidea autoinmune preexistente y los que viven en zonas repletas de yodo (es decir, que no tiene deficiencia de yodo). 26 El hipotiroidismo se maneja fácilmente con levotiroxina y generalmente no es causa para suspender la amiodarona. 12,26 hipertiroidismo ocurre en el 3% de los pacientes en las zonas donde el yodo en la dieta es suficiente, pero en el 20% de los pacientes en áreas con deficiencia de yodo. Puede ser difícil de reconocer clínicamente porque muchos de los típicos signos mediadas adrenérgicamente están bloqueados por amiodarona. La recurrencia de la fibrilación auricular durante la terapia de mantenimiento amiodarona se debería realizar una evaluación para el hipertiroidismo inducido por amiodarona. El tratamiento requiere la asistencia de un endocrinólogo con experiencia y puede requerir la interrupción del tratamiento con amiodarona. los niveles de tirotropina se deben comprobar en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con amiodarona y por lo menos cada 6 meses a partir de entonces. 12 La toxicidad pulmonar es una de las complicaciones más graves del uso de la amiodarona. Se produce en menos de 3% de los pacientes y se cree que está relacionada con la dosis acumulada total. 12 En la fibrilación auricular Seguimiento de Investigación de estudio Gestión del Ritmo, hubo un ligero aumento en la incidencia de toxicidad pulmonar en pacientes con enfermedad pulmonar preexistente, pero la mortalidad por causas pulmonares y la mortalidad general no fueron mayores en estos pacientes que en aquellos sin preexistente pulmonar enfermedad. 27 El tratamiento de la toxicidad pulmonar aguda implica la interrupción del tratamiento, la gestión de apoyo, y, en casos extremos, la administración de corticosteroides. 12 Las pruebas de detección de función pulmonar y la radiografía de tórax se deben realizar al inicio del estudio, y radiografía de tórax deben realizarse cada año a partir de entonces. 9,12 tests de función pulmonar deben repetirse si los síntomas aparecen. La toxicidad hepática es una complicación poco frecuente de la terapia con amiodarona cuando el fármaco se utiliza en dosis bajas. Amiodarona puede producir la esteatohepatitis no alcohólica, que se manifiesta como un aumento asintomática en los niveles de aminotransferasas hepáticas (más de dos veces el límite superior del intervalo normal). Esta condición generalmente se puede revertir al descontinuar el medicamento, pero puede dar lugar a cirrosis si no surta efectos. pruebas de función hepática deben ser medidos al inicio del estudio y después cada 6 meses. 9,12,28 microdepósitos corneales se ven en casi todos los pacientes que reciben terapia a largo plazo amiodarona y rara vez son de importancia clínica. 12 neuropatía óptica ha sido reportado en menos de 1% de los pacientes, pero puede ser el resultado de condiciones médicas asociadas en vez de un efecto de la amiodarona. No obstante, la posible gravedad de la neuropatía óptica garantiza la interrupción del tratamiento con amiodarona si se sospecha de la enfermedad. exámenes oftalmológicos se recomienda al inicio del estudio sólo para los pacientes con anormalidades preexistentes. efectos secundarios dermatológicos de uso amiodarona incluyen fotosensibilidad, con la susceptibilidad a las quemaduras solares, especialmente en pacientes con una tez clara. Evitar la exposición directa al sol y el uso de protector solar puede disminuir esta reacción. Una decoloración de la piel gris-azulado puede verse en pacientes que toman grandes dosis de amiodarona durante largos períodos. 29 La alopecia es también un efecto secundario poco frecuente de la amiodarona. efectos secundarios neurológicos, que se producen en hasta el 30% de los pacientes, incluyen ataxia, temblores, polineuropatía periférica, insomnio y trastornos de la memoria. Estos efectos a menudo están relacionados con la dosis y ocurren con más frecuencia en pacientes de edad avanzada que en los pacientes más jóvenes. Áreas de incertidumbre Los efectos secundarios de la terapia de dosis baja amiodarona (200 mg al día) en pacientes que tomaban el fármaco durante más de 5 años - la duración de los estudios clínicos que se han llevado a cabo - son desconocidos. Algunos pacientes, especialmente aquellos que son ancianos y aquellos con relativamente poca grasa corporal, pueden ser tratados con una dosis muy baja (100 mg por día). No existen datos disponibles de los ensayos clínicos que apoyan esta estrategia de reducción de la dosis, pero es una práctica común. La amiodarona se utiliza con frecuencia para la prevención y el tratamiento de la fibrilación auricular asociado con la cirugía cardiaca, incluyendo el procedimiento de laberinto para la curación de la fibrilación auricular. 9 La fibrilación auricular asociada a la cirugía cardíaca se produce con mayor frecuencia en los primeros días después de la cirugía, pero también puede ocurrir semanas después de la cirugía. Para los pacientes sometidos a cirugía cardíaca, la amiodarona se administra a una dosis de 600 mg al día durante 1 a 2 semanas antes de la cirugía y se continúa durante 4 a 6 semanas después de la cirugía. Aunque este enfoque se apoya en datos de ensayos clínicos, también se han reportado betabloqueantes para reducir las tasas de fibrilación auricular postoperatoria, 30 y ninguno de los principales estudios de la amiodarona en comparación con el uso de un bloqueador beta solo. El uso de la amiodarona en combinación con otros fármacos antiarrítmicos no se ha estudiado a fondo. Una combinación intrigante es que los bloqueadores de los receptores de angiotensina con amiodarona. datos emergentes sugieren que la combinación de estos dos agentes es más eficaz que cualquiera de los dos es el único. 31 directrices Las guías recientemente publicadas de la Asociación Americana del Corazón, el Colegio Americano de Cardiología y la Sociedad Europea de Cardiología recomienda reservar amiodarona como agente alternativo para la mayoría de los pacientes con fibrilación auricular, las excepciones son los que tienen insuficiencia cardíaca clínica o la hipertensión con ventricular importante izquierdo hipertrofia. 9 En los pacientes de muy alto riesgo de recurrencia de la fibrilación auricular (por ejemplo, aquellos con insuficiencia mitral severa), amiodarona puede ser la mejor opción de un agente de primera línea, dada la baja probabilidad de que el tratamiento con otros fármacos antiarrítmicos tendrá éxito. recomendaciones Para el paciente se describe en la viñeta, es razonable intentar mantener el ritmo sinusal debido a la presencia de los síntomas a pesar de una respuesta ventricular bien controlada. Sus síntomas son probablemente debido a la disfunción diastólica. La presencia de enfermedad arterial coronaria limita la elección del fármaco antiarrítmico amiodarona, sotalol, dofetilida y. insuficiencia renal del paciente hace sotalol y dofetilida opciones poco atractivas. El agente preferido para mantener el ritmo sinusal en este paciente es, por tanto, la amiodarona. estudios de cribado referencia deben incluir pruebas de función hepática, tiroidea, y la función pulmonar, así como la radiografía de tórax. La dosis de warfarina se debe disminuir en al menos un 25% cuando se administra la dosis de carga de la amiodarona. Es razonable para iniciar una terapia con amiodarona en el ámbito ambulatorio. Una dosis de carga ligeramente reducida (por ejemplo, 600 mg por día en una sola dosis o en dosis divididas durante 3 a 4 semanas) es razonable, teniendo en cuenta que la frecuencia cardíaca basal del paciente ya está bien controlada con una dosis baja de un betabloqueante (lo que puede sugerir enfermedad de conducción auriculoventricular-nodo subyacente). El paciente debe someterse a un electrocardiograma o semanal debe ser dado de alta con un registrador de eventos para controlar el ritmo cardíaco, la frecuencia cardíaca y la duración del intervalo QT. Si la conversión no se ha producido por el final del período de carga, la cardioversión eléctrica debe realizarse, seguido por una reducción en la dosis de amiodarona a 200 mg diarios. Es posible que la dosis de warfarina para ser aumentado a medida que la dosis se reduce la amiodarona. No se informaron conflictos de intereses pertinentes a este artículo. referencias Miyasaka Y. M. Barnes Gersh B. et al. 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